公元前６６年初的一天，罗马举行公民大会，保民官马尼利乌斯提出一个提案：任命庞培担任同本都国王米特拉达斯六世作战的统帅，取代已取得重大战果的鲁库鲁斯，并接管其军队。“这不是明显抢夺别人的功劳吗？”“这次东方之行可是个有名有利的美差啊！”尽管人们议论纷纷，大会最终通过了这一提案。满心欢喜的庞培来到东方，他先同本都国王谈判，要求本都无条件投降，遭到拒绝，于是他指挥大军展开围攻，在幼发拉底河上游击溃了米特里达提六世的军队。不久，侥幸逃脱的米特拉达特斯六世服毒身亡，庞培胜利结束了米特里达提战争，战后他把比提尼亚和本都合并为罗马行省，又把叙利亚变成罗马行省，还在小亚细亚、巴勒斯坦各处活动，进行干涉，在加拉太等地扶植了新国王，使东方一些国家处于罗马的奴役之下，庞培成为东方一些国家的“王中之王”，权力和威望达到了顶峰。满载着东方的战利品，庞培返回罗马。

　　由于元老院不满意他在东方擅自将行省包税权给予骑士，更害怕他利用自己的影响实行独裁，元老院用了近一年时间才为庞培举行了凯旋式，庞培请求元老院批准他在东方实行的各项措施，并分配给他的老兵土地，遭到元老院的拒绝，庞培大为恼怒，开始同元老院对抗。公元前６０年，他与恺撒、克拉苏秘密结成“三头同盟”。这一天，罗马城中举行了一个规模盛大的特殊婚礼。年近５０岁的庞培挽着一个１４岁少女走向了神庙。“是庞培的女儿出嫁吗？”“不是。是老庞培结婚。那个小姑娘是他的新娘。”“什么？他又把谁家的孩子抢到手了？”“别胡说。那是凯撒的女儿。”为了与恺撒更好地勾结和利用，庞培娶了恺撒的女儿尤里娅。“三头同盟”是三人为了各自利益，为了实现个人独裁而组成的临时结合体。公元前５３年克拉苏死于帕提亚战争，宣告了“三头同盟”的结束。庞培和恺撒的关系也因尤里娅的死去而破裂。

　　两人之间争夺独裁权力的内战势在必发。罗马政局动荡不安，元老院急于要镇压日益增长的对抗情绪，平定骚乱。由于惧怕恺撒在骑士和平民中的巨大影响，元老院不得不与庞培暂时和解，言归于好。授权庞培为唯一的执政官，任期两个月，其权力几乎和“狄克推多”（独裁者）相似。庞培上任后，迅速从各地调集军队镇压平民暴动。他又利用职权，把锋芒指向恺撒，阻止恺撒延长高卢部督的任期，限于公元前４９年３月任满解职。庞培和恺撒终于公开决裂。公元前４９年１月，新的内战帷幕拉开，元老院宣布全国处于紧急状态，宣布恺撒为人民公敌。庞培把恺撒的拥护者和两名保民官驱逐出城。

　　恺撒以“保卫人民拥有权力”为名，渡过卢比孔河，迅速逼近罗马。尚未完成征兵工作的庞培，只得仓皇封闭国库，和一些元老逃亡巴尔干。庞培联络起他的海上部队和隶属于罗马的东方各国国王、部落贵族，在希腊集合起了１１个军团，７０００名骑兵以及由６００艘战舰组成的舰队，企图发起反攻。恺撒在巩固了政权，肃清了西班牙等地庞培的势力后，也组织起了大军，公元前４８年，开始了与庞培争夺东方行省的战争。

　　起初，庞培军队占据优势，在著名的季拉基乌姆战役中，两次大败恺撒，打击了恺撒军队的士气。公元前４８年８月，庞培和恺撒在法萨卢进行了最大也是最后一次决战。隆隆的战鼓在原野上响起，庞培集中所有的骑兵冲击恺撒的骑兵。恺撒看到情况紧急，立即向早已埋伏的３０００名步兵发出进攻信号。埋伏兵突然出击，举起长矛向庞培骑兵脸上猛刺，庞培的骑兵惊惶失措，阵形大乱，庞培左翼军溃败，其它的军团，看到左翼向后败退，也军心动摇。恺撒大军乘机全面进攻，庞培全军覆灭。在侍卫的掩护下，庞培从乱军丛中逃出。他逃向埃及想寻得一个藏身之所。公元前４８年９月２８日，就在庞培乘坐的小船靠岸时，埃及国王托勒密十二世的侍从挥剑刺向他的脊背，结果了庞培的性命。